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    【现场管理】FDA飞行检查中常见微生物问题

    2020-09-23 09:20 作者:网络 来源: 浏览: 我要评论 (条) 字号:

    摘要:篇首语 “合规”是每一个质量人经常挂在嘴边的词。那么如何才能算合规?有没有统一的标准?要回答这个问题,很多人都会把审计有没有严重的缺陷项作为一项重要的指标。而在众多的审计中,FDA的审计似乎是“严厉”的代名词。一旦FDA审计出现问题、拿到警告信,

    篇首语

    “合规”是每一个质量人经常挂在嘴边的词。那么如何才能算合规?有没有统一的标准?要回答这个问题,很多人都会把审计有没有严重的缺陷项作为一项重要的指标。而在众多的审计中,FDA的审计似乎是“严厉”的代名词。一旦FDA审计出现问题、拿到警告信,企业立即声名扫地。今天,就来聊聊FDA现场检查中的微生物问题。

    FDA现场检查中存在的微生物问题及风险评估

    飞行检查中发现的常见微生物问题数据(表1)显示,我国药品生产中的微生物问题呈现多样性特点。 这些微生物缺陷项涉及方法、管理、环境、设备、原辅料和人员等方面,其中方法问题最为突出,占比30. 4%,主要表现为擅自改变灭菌工艺、在与生产环境要求不符的条件下生产药品等高风险行为。
    将引起微生物缺陷项的原因归纳为 6 大类 ,采用Mintable17.0 软件对以上微生物缺陷项进行统计分析发现,引起药品生产微生物问题的原因,依次为 方法、环境、管理、设备、原辅料和人员 。这些微生物缺陷项中, 方法、环境和管理问题最为突出,三者总和占所有微生物问题的78. 3%, 这些方面应是改善的重点。方法缺陷主要体现在擅改灭菌工艺、滥用60 Co 辐照、在与生产工艺条件不相符的生产线上生产药品等;环境缺陷体现在储存环境无温湿度控制措施、卫生环境差、环境监控不符合要求等,管理缺陷主要有管理体系不能有效预防污染与交叉污染、生产中洁净区关闭空调机组、管理不规范清场不彻底等。
    此外,在药品生产中人是最大的污染源,尽量去除人的因素是微生物控制的有效方式,以上分析中虽然直接体现人员问题的百分比并不高,但是其他因素都与人员关系密切,人员仍应是药品微生物防控的重点。以上研究结果很好的印证了美国食品药品管理局(FDA)在对中国、印度原料药生产企业现场检查过程中,重点关注无菌原料药的无菌保证行为、实验室数据可靠性、人员培训以及生产真实性、规范性问题,较少出现设施设备不符合的情况。
    根据人用药品注册技术国际协调会(ICH) 《质量风险管理》(Q9)要求进行风险评估、风险控制和风险回顾。为了进行风险管理需要选择恰当的质量风险管理工具进行风险识别。常用的工具有 初步危害分析(preliminary hazard analysisPHA)和失败模型与效果分析(failure mode and effectsanalysis,FMEA)。 在本研究中通过成立包括微生物专业、药学专业的专家、检查人员、质量管理人员和检验人员在内的本院微生物风险评估专家小组,分别从 专业理论、监督管理、质量控制和微生物检验4 个角度 ,应用PHA 和FMEA 工具,以危害的严重性、发生的可能性和发现的难度对CFDA 药品生产飞行检查中发现的微生物问题进行讨论,PHA 结果被归为高、中、低3 类风险等级指数(risk ranking index,RRI);FMEA 根据风险优先数(risk priority number,RPN) 也分为高、中、低3 类。PHA 和FMEA 分析显示评估结果相同,风险评估结果见表1,药品生产中的微生物问题主要是高风险的生产行为导致的,因此把握药品生产环节是解决药品微生物问题的关键。
    表1 飞行检查中发现的常见微生物问题与风险评估
    FDA、欧洲药品管理局( EMA) 相关检查微生物问题比较
    CFDA 飞行检查与FDA、EMA 相关检查微生物状况比较结果见表2。FDA 警告信、EMA 不符合项报告和CFDA 飞行检查通报都是依照GMP 的要求对药品生产中存在的问题进行检查后发布的,检查结果具有共性特征。综合分析全球药品生产中的微生物问题具有普遍性,比较FDA 发布的警告信、EMA 发布的不符合项报告与CFDA 发布的飞行检查问题通报中的微生物问题 ,发现在药品生产和相关的召回中微生物问题较为突出,主要表现在 人员、方法、测量、环境和管理 等方面,无菌产品的召回主要体现在缺乏无菌保证,非无菌产品召回主要是 细菌污染(洋葱伯克霍尔德菌、假单胞菌属或Ralstonia picketti等 ),其次是 霉菌和酵母菌污染 。尽管各方GMP 要求不尽相同,归类的标准存在差异,检查重点和深度的差异可能导致分析数据存在偏差,但结果对于揭示药品生产中的微生物问题的本质仍具有借鉴意义,特别是对于制药过程中微生物控制的突出问题和共性问题应受到药品生产和监管部门的重视。
    表2 CFDA 飞行检查与FDA、EMA 相关检查微生物状况比较

    注:a表示两项,前者为无菌项,后者为微生物限度项;/ 表示未进行微生物风险评估。

    对策探讨
    1 加强人员教育培训
    上述分析结果表明,人是药品生产中微生物污染的主要来源,这与相关研究报道情况一致,尽可能地移除人的因素是控制微生物污染的有效手段。培训教育不仅应针对药品生产操作人员,而且还应包括管理人员,如飞行检查中暴露出来的“口服固体制剂车间管理人员未穿洁净工作服进入洁净区”。培训应是有计划的和可持续的,内容应包括GMP 的要求及微生物和卫生学要求等。加强人员教育培训以提高药品微生物污染的风险意识是药品微生物控制的重要方面。
    2 强化方法验证检查
    方法的验证和确认是保证药品生产持续合规的基础,随意更改生产工艺方法,特别是微生物相关的灭菌方法、生产工艺等将对药品安全性带来巨大挑战。如“擅改灭菌工艺、随意进行60 Co 辐照”等高风险行为,是药品微生物污染的严重隐患,监管部门应加强生产工艺方法验证的监督检查力度,以防止隐患转化为后果。从监管角度考虑,由于辐照技术应用于传统中药灭菌的历史较短,相关研究尚不充分,不主张在缺乏研究的情况下滥用。此外,培养基灌装试验
    是挑战药品生产中的无菌过程保证体系的有力手段,而“冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验”缺乏无菌保证将导致较高的风险,应受到特别关注。
    3 突出环境监督检查
    环境问题表现为缺乏温湿度控制、墙面发霉、环境监测不符合要求、车间清洁不彻底、供货商环境审计不合规等方面,说明药品生产的环境问题较为严重,不容忽视。其中,温湿度是影响微生物生长繁殖的关键因素之一,控制温湿度将使潜在微生物生长和繁殖机会减少和风险降低。清洁是最小化微生物载荷的主要方式之一,有效的清洁、消毒同样有降低风险的效果,在GMP 审查或监督检查过程中应关注企业日常微生物监控措施和污染调查分析,强调监控和调查的常态化,同时,应用多种测序技术对药品检测环境微生物鉴定分析[18] ,才能实现对污染微生物溯源调查和生产质量改进。对供应商生产环境的审计同样重要,控制原辅料的质量是实现源头控制的关键。因此,持续环境监督检查以保证环境符合要求是药品生产和飞行检查应关注的重要方面。
    4 提升质量体系水平
    车间未能有效防止污染与交叉污染、物料管理不规范、生产操作中存在污染和交叉污染的风险、生产过程中洁净区存在关闭空调系统的情形都揭示了质量体系运行失效的状况,这些现象的本质上是管理问题,生产企业应从质量体系的层面提升药品微生物控制水平。制药企业应建立质量管理体系,该体系包括影响药品质量的所有因素,是确保药品质量符合预定用途所需要的有组织、有计划的全部活动。生产企业作为药品质量的责任主体,应增强风险管理意识,依据自身特点建立质量管理体系并保证其有效实施和不断完善。CFDA 的飞行检查数据中并未涉及具体的偏差调查,但是应该看到由于微生物试验的固有特性导致微生物数据偏差(microbiological data deviation,MDD)调查难度大,MDD问题逐渐受到制药企业检验机构和监管部门的重视,制定科学合理的MDD 调查程序并严格遵守执行,必将成为药品生产企业或药品检验机构质量活动的重要组成部分 ,随着药品飞行检查的深入,药品微生物数据偏差调查将是不可或缺的重要内容,也是未来的发展方向。
    5 推进中药质量控制
    中药材及饮片的质量是中药质量的根本,也是保证中医临床用药安全有效的关键 。在用于中药制剂生产的中药材及中药饮片储存、保管期间不注意储存条件和技术应用,随时会发生虫蛀、生霉、鼠咬、变色、泛油等变质现象,如上述讨论中的“药材部分发生霉变变质”,中药饮片微生物污染情况比较严重,卫生质量亟待提高。建议应尽快制定适合我国国情的中药饮片微生物限度标准,加强过程控制,逐步规范中药饮片生产的各环节,降低微生物负荷,减少不合理辐照,降低中药饮片的安全风险,促进中药饮片产业的健康发展 。中国药典2015 年版已经开始尝试建立中药饮片污染微生物的限度标准,但更重要的是如何防止中药饮片在贮存、运输过程中微生物的增殖 。此外,“检验”是中药饮片企业执行GMP 面临的最大难题 ,生产企业和监管部门应加强中药质量控制和监督检查力度,补足中药饮片质量短板,促进中药产业健康发展。
    6 加强微生物控制的风险评估
    虽然风险管理是GMP 倡导的重要原则,然而我国在该领域应用研究明显不足,药品生产企业不知如何着手微生物风险管理是主要障碍之一,而CFDA 飞行检查结果、FDA 警告信和EMA 缺陷报告的数据为药品微生物风险识别提供了重要的可借鉴的信息来源。尽管风险评估依赖于较高的药品生产和微生物专业技术能力,不同人员的评估结果可能存在偏差,但是这是推动当前我国药品微生物控制从终端检验向过程控制的重要手段。上述分析结果显示我国药品生产的微生物风险相对较高,应提升风险管理水平,逐步提高药品质量,这不仅是GMP 的要求,也是我国加入ICH 的背景下推进药品国际贸易面临的必然挑战。
    7 建立有针对性的微生物污染控制计划
    在GMP 生产及药品检验中通过测定生物负载可了解样品及洁净室的微生物状态,可用于查找微生物控制的关键点及了解微生物风险。结合风险管理,药品生产企业可在此基础上建立以预防为主的微生物污染控制计划 ,对于降低微生物风险、提高药品安全性十分必要。一个强有力的微生物污染控制计划对于完成以下3 项主要任务至关重要:在整个生产过程中尽量减少生物载荷;最大程度地减少交叉污染的水平;尽量减少清洁剂残留污染的水平 。
    8 强化监督检查的专业化和深度
    基于FDA 警告信的分析结果显示,FDA 的检查较为深入,常涉及不良微生物或具体的污染微生物种类和数量,这些检查结果一方面在于制药企业较为完善的质量管理体系保障,另一方面在于专业化的检查组成,这些信息有利于发现影响药品质量的深层次原因。我国药品生产飞行检查成效明显,近年来查处了大量违反GMP 生产要求的案件,发挥了巨大作用,同时还应借鉴吸收国内外先进经验,强化监督检查的专业化和深度,进一步保障药品安全。
    通过对CFDA 近4 年间药品生产飞行检查中发现的普遍存在的微生物缺陷问题分析,提示药品飞行检查应继续坚持以问题为导向,以风险管控为核心的原则,加强风险管理意识,推进源头控制,从提高质量体系的水平提升药品微生物控制水平,关注制药用水与环境监控等关键环节 ,以现代药品微生物控制理念推进药品质量提升,运用质量风险管理 ,将药品微生物控制防线从终端检验推向过程分析和源头控制是我国药品微生物控制发展的必然趋势。

    案例一

    On August 22, 2012, an FDA investigator observed your microbiologist reading an environmental monitoring (personnel) plate. The microbiologist reported the result for that plate as zero; however, our FDA investigator observed one (1) colony forming unit (CFU) on the plate.  Your microbiologist corrected this observation on the form WI-MI-150-108-J Microbiology Laboratory after the FDA investigator pointed it out to him. Your firm did not take further action to investigate and determine the impact of inaccurate reporting of your microbiological plate readings on the release of your batches.

    2012年8月22日,检查员观察了贵公司的微生物分析员读取环境监测(人员监控)平板。该分析员报告了所读取的平板长菌数为零。然而,我们的检察员注意到该平板上有1cfu的菌。在我们的检察员指出之后,贵公司的分析员在表格“WI-MI-150-108-J微生物实验室”上纠正了这一错误。你们没有采取更多的措施去调查你们的分析员报告结果不准确对放行批次的影响。

    点评:这个是最基本的合规问题,也是最低级的造假。在FDA检查官眼皮底下谎报结果,真不知道这位分析员心里怎么想的。

    案例二

    On June 23, 2014, during the inspection of the QC Microbiology Laboratory, our investigators observed missing in-progress microbiological test plates for various finished drug products, in-process products, water, and media growth promotion samples. For example….

    2014年6月23日,在QC微生物实验室检查过程中,我们的检查官发现正在培养中的成品、中控产品、水和培养基促生长的平板数量缺少。例如:…...

    点评:正在培养中的平板数量与实际数量对不上,这已经成为了不少公司的发现项。据说核对平板数量已经成为部分检查员的固定套路,真实性有待考证。

    案例三

    Poor aseptic techniques were observed of Microbiology Technician performing sterility testing on 9/19/2012.

    2012年9月19日,检查员观察微生物技术进行无菌检查时,发现无菌操作技术不当。

    点评:对于无菌生产企业,FDA检查员非常关注无菌操作技术。因此,在微生物实验室检查时,很多检查员会全程观察无菌检测试验,过硬的无菌操作技术才是硬道理。

    案例四

    Your environmental monitoring data is not reliable. This is a serious deviation, as your ability to detect microbial contamination in the manufacturing environment during aseptic processing is fundamentally compromised. This information is critical to monitor the acceptability of the environment that the sterile drug and its container-closure components are exposed to during processing, and assure that these conditions consistently safeguard product sterility. 

    你们的环境监控数据是不可靠的。这是一个非常严重的偏离,因为你们无法探测到无菌生产过程中生产环境的微生物污染。这一信息(环境监控结果)对于监控无菌药品及其容器-密封组件在无菌生产过程中所暴露的环境、以及对于确保这些条件能够持续保护产品的无菌性是极为重要的。

    a) Your firm used dried/desiccated media agar plates for environmental monitoring testing used to support the release of batches. On November 15, 2011, you documented that 155 of a total of 247 media plates evaluated (more than 50%) were dried. The use of dried agar plates, which do not reliably support microbial growth, to recover microbial contamination is inadequate.

    贵公司使用干燥/失水的琼脂培养基进行环境监控,并用于批次的放行。2011年11月15日,你们记录中评估的247个平板中有155个平板干燥失水(超过50%)。干燥的平板不能可靠的支持微生物的生长,使用其检测微生物污染是不合适的。

    b) On November 14, 2011, the FDA investigator observed desiccated environmental monitoring plates in your incubators. However, your analysts only recorded the results as dried media but not the counts from the plates (if any). On this same day, the FDA investigator observed plate “(b)(4),” sampled on November 9, 2011, to have growth of 1 Colony Forming Unit (CFU). However, your firm documented the result of this plate’s reading as "SAUSEN MEDIUM", dry medium, and failed to report the microbial growth.

    2011年11月4日,FDA检查员观察到你们的培养箱中有失水的环境监控平板。然而,你们的分析员只记录为平板干燥,而不记录平板上的微生物数量(如有)。同一天,FDA检查员观察到平板xxx(取样日期2011年11月9日)上有1cfu的微生物。然而,贵公司记录这个平板的读数结果仅为“SAUSEN MEDIUM”,干燥的培养基,但没有报告培养基上有微生物生长。

    c) Your environmental monitoring data for January 2009 through October 2011 contains documentation of only two action limit excursions in the Grade A manufacturing areas. In apparent contradiction, during an FDA visit to your microbiology laboratory on November 14, 2011, nine plates, collected as part of the environmental monitoringprogram from the Grade A manufacturing area were found inside an incubator in the microbiology laboratory with visible growth of microorganisms.

    2009年10月至2011年,在A级区生产区,你们的环境监控数据仅有2次超出行动限。与之矛盾的是,2011年11月14日,一位FDA检查员检查你们的微生物实验室的时候,收集了部分在微生物实验室培养箱中正在培养的A级生产区的环境监控平板时,9块平板被观察到有微生物生长。

    d) Your environmental sampling and testing program procedure is inadequate because it fails to adequately identify (e.g., with diagrams) the locations from which the surface samples are collected. In addition, you do not collect sufficient active viable air samples and dynamic non-viable particulate air samples from the critical area during manufacturing.

    你们的环境监控程序是不充分的,因其不能识别(如:使用图表)表面微生物的取样位置。此外,在生产区的关键区域,你们没有采集足够的浮游菌样品和动态的粒子监控样品。

    e) The agar level on surface contact plates (used for surface environmental and personnel monitoring sample testing) was below the rim of the plates creating the possibility that the agar would not have contact with the surface intended to be sampled.

    接触平板(用于环境表面和人员监控)的琼脂高度低于平板的边缘,这使得琼脂在采样时可能没有接触到被取样位置的表面。

    f) Your bioburden testing of the (b)(4) components is inadequate. Your firm lacks adequate controls to assure that the melted agar is sufficiently cool to prevent cell death of viable microorganisms. Specifically, your analyst determines by hand touch, without any instruments, the adequacy of the temperature of the melted agar medium used for the bioburden testing of the API, (b)(4) and (b)(4), before pouring the agar into the plates and mixing it with the samples.

    你们对xxx组件的微生物负载的测试是不充分的。你们没有合适的控制措施确保融化的培养基充分冷却以防止微生物细胞的死亡。尤其,在把琼脂倒入到平板与样品混合前,你们的分析员靠手的接触而不是仪器确定融化的培养基的温度。

    点评:平板干燥、取样点位置不清晰、记录不准确、取样点数量不足、数据造假、检验过程培养基温度控制不当,这个环境监控体系的警告信够全面的。对于微生物的控制,每一个细节都是很重要的。

    案例五

    For example: 例如b.   Sterility testing records for Anascorp (责任编辑:环球精益网)

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