【经典问答】47个质量管理类经典问答！

药品上市后变更管理办法

2020研发及MAH委托生产合规质量管控

2020申报杂质研究与控制

致读者

本问答来源于马义岭老师创建的技术交流群，均是各制药同仁探讨的日常工作中最常见问题，欢迎大家扫描下方查看更多问答！本次问答更新：质量管理类1-47

Q 47：新增生产/检验设备需启动变更，哪个阶段（URS起草前或采购前）启动更加合理？

解答：

建议先启动变更为首选管理方式。考虑因素有以下几点：1、实施URS编制前进行变更的审批，通过评估环节对新设备关键的采买要求进行明确。避免设备采买需求阶段出现的缺陷。且新增设备的变更工作中，编制URS也应列入其中并进行相关的跟踪的。2、在个别情况下（尤其针对大型的改扩建/批量产品转移等项目，因工期紧，前期整体产品结构规划等的设计投入精力有限或公司策略调整频繁的情况），企业可能会出现前期计划的变更事宜，在变更的具体评估审批过程中被中止（变更未通过审批）的情况，这种情况下，可避免其他工作投入的成本浪费。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 46：变更风险评估引出的措施宜作为变更相关措施进行跟踪还是输出到CAPA系统进行跟踪管理？

解答：

建议作为变更相关措施进行具体跟踪管理即可。考虑优势：由变更管理进行跟进，因了解相应的具体变更关联信息，可比较直接的对接相关工作，落实后也便于最终的变更效果评价及关闭管理。实际运行较便利的管理模式：如各质量专业（偏差、变更、自检等）引发的措施由对应的专业落实具体跟踪，如涉及整体的总结分析类的工作，可汇入CAPA系统。如直接由CAPA系统进行具体跟踪（劣势：如为非对应专业管理人员，该人员对各专业的措施的实施效果的跟进质量需考虑；CAPA跟踪完毕后，需再与变更管理对接，工作流的效率也需考虑）。以上为建议做法，企业可根据其人员配置、职责分工及CAPA系统管理模式等情况进行适当的安排。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 45：原料药（D级）产品入库后，可以退回改变内包装规格吗？

解答：

首先，原料药包装规格是在产品质量标准中，经过质量部门批准的，在有变更需求的时候需要进行变更备案。如需要改变的产品规格在已经批准的范围内的，在更换内包装时，需要进行相关控制措施，以保证产品无交叉污染、混淆等差错的风险。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 44：国外客户审计，认为缺乏生产操作人员的现场操作培训

解答：

操作人员应SOP的理论考核和现场实际操作考核，现场实际考核建议采用录像和拍照的形式作为证据存档

理由：

应对培训资料进行存档

参考：

N/A

Q 43：今天在看FDA的警告信时，看到下面一段内容。“贵公司未能编制与生产和控制有关的完整信息的批次生产和控制记录。您的电子数据日志设备没有保留警报信息，指示某些制造参数在生产操作期间何时超过其限制。具体来说没有保存水凝胶涂布机、校验称和包装机的报警日志”就想问问大家是这样操作吗？还是注射液等品种这样操作？固体制剂不这样操作？

大家有将设备本身记录的工艺参数运行情况，及报警情况都打印出来，放在批记录中？

解答：

如果设备上能直接打印批记录，一般都要求把生产过程中的报警信息加上。

理由：

生产过程中的警报是反应生产过程是否稳定或者是否异常的问题发现途径，而且这些报警信息有必要进行说明和解释，如果是平稳的设备操作程序，不应该出现那么多报警。

参考：

N/A

Q 42：请问新设备安装运行确认的时候用不用填写现场设备使用记录，还是待投入生产的时候才填写？谢谢！

解答：

此时如果相关的文件和记录已经起草完成并下发使用，可以写，如果文件未签批，不强制要求。

理由：

法规无硬性要求。

参考：

N/A

Q 41：请问紫外照射时间有考虑吗？感觉通行的15min，或30min没有依据了。

解答：

紫外照射消毒应考虑其用途制定照射时间，具体时间可参照《卫法监发〔2002〕282号  消毒技术规范》和企业经验制定。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 40：一个产品已在美国仿制药申报成功，想将生产场地转移到广州，需要进行转移批的生产，批生产记录当然参考美国的，但是否要全部照抄？比如，生产环境的湿度。美国批记录温度是20-65%，这个产品对空气湿度的要求不太，我想改为45-65%。但有的同事不同意，认为应该要全部照抄美国的。有做过这方面的吗？生产转移应该是主要工艺参数一致就行了吧，不需要所有工艺参数，包括环境参数完全一致吧。后来我也了解到，这个产品在美国生产时是冬天，空气湿度本身就低，不是因为产品本身调节湿度的。

解答：

首先产品在生产时有暴露操作，空调温湿度参数与产品质量相关，其标准制定一定要考虑到对产品质量的影响。其次，如果基于对产品质量的了解，需要变更环境参数的，一定要进行风险评估，通过全方位对改变参数带来的影响进行评估，评估结论是无风险是才可进行变更。温湿度建议还是沿用原来的范围，因为当湿度为20%-45%时，如果湿度范围定45-65%的话就需要写偏差，但实际对产品质量没有影响，所以没有必要去改这个范围。

理由：

不能任意修改原定参数，否则要有充分理由。

参考：

N/A

Q 39：外包材纸盒，比标准小1mm，但车间能用，公司计划用，怎么处理？

解答：

如果超出标准，应提起偏差处理程序，应评估小盒小1mm对产品质量的影响程度来决定是否继续使用，可以拿去车间试用一下，看看实际包装效果，再评估对产品质量的影响，再决定是否留用或销毁，印字包材不能做退货处理。

理由：

包材超标就是一个偏差，应该按照偏差处理程序执行。

参考：

N/A

Q 38：原辅料的药典和进口药品注册标准有检验方法的，还需要做方法确认吗？如果只确认一个批号的可以吗？

解答：

需要确认，建议做三批

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 37：固粉的原料，配制溶料是否可以在无菌的盛放袋中溶解后转移至配制罐(批量减少)

解答：

生产工艺应与注册工艺保持一致，如修改工艺应有注册工艺变更备案。如使用无菌盛放袋，应考虑此方式可能对药液带来的影响（如：药液和无菌盛放袋的相容性）

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 36：药用辅料盐酸是放在原辅料库还是危险品库合适?

解答：

建议存放在危险品库。从合规性角度来说，公安系统的要求更高于药监系统。

理由：

安全考虑

参考：

N/A

Q 35：设备清洁后使用酒精擦拭消毒 这个消毒剂有必要定期更换吗 （固体制剂车间）

解答：

直接接触产品的，一般用乙醇和异丙醇，没必要更换，只要两种消毒剂轮流使用即可，在管理文件中规定更换的周期 ，如果需要增加消毒剂的种类，增加时，需要进行消毒剂验证。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 34：生产过程中使用的低密度聚乙烯袋，一般要求厂家提供什么材质材料？现在包材和产品一起审核了，还有包材注册证吗？

解答：

厂家应提供相应的生产、经营等资质证明材料。之前有提供过注册证的可以继续使用，到期后不再重新发放。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 33：关于药品检验项目操作和设备使用操作是否进行实操考核的，目前有没有什么可参考的评估流程或者思路，从哪几个方面来评估，有没有什么建议？

解答：

对于操作岗位人员通常会进行岗位SOP理论考核和实际操作的考核。理论考试可以考试成绩作为判定是否合格的标准。但考核后应对错误内容进行更正。岗位实际操作的考核，应依据岗位的步骤和操作的规范来进行评估，如设备操作人员更衣是否符合要求，是否核对设备的状态标识，是否更换标识，是否按SOP规定进行设备开机前检查等。评估的结果通常为合格和不合格两种结果

检验的实际操作可以有两种方式，第一种可以通过日常检验的过程作为评估项目，或者做一些专题的，如溶液滴定的操作是否规范，或移液管使用是否规范，容量瓶配制溶液的操作是否规范等。

每个岗位设计可以实际考核的操作。这些操作是检验人员必须具备的的要求。其它的通过理论进行考核。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 32：配制溶液一大桶，分装成不同规格的亚批使用。有些理化指标只对原桶溶液检测就代表了亚批性质，这样可以吗？

解答：

配制后溶液如在短时间内直接使用，可依据配制溶液检验结果代替亚批，如果配制溶液涉及长期储存后再使用的，建议依据溶液特性考虑检验重要指标。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 31：研发和QC之间进行方法转移的时候，是先受控质量标准还是先做方法转移呀？

解答：

质量标准的控制有赖于分析方法，所以肯定要先做分析方法的转移。另外质量标准的改变通常不是分析方法引起的，应该跟生产工艺放大相关。

理由：

分析方法确认好，才能有效衡量质量标准

参考：

N/A

Q 30：场地变更的桥接实验的法规，咱们国内法规是参考疫苗场地变更质量可比性指导原则吗？还有ICH的Q5E？

解答：

可以参考《药品生产场地变更指导原则》（征求意见稿）、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 29：母液处理产生的产品怎么编号？可以顺延正常批号吗？

解答：

如果母液回收单独成销售批，对于客户来说，他们更希望一眼从批号或物料代码上看出区别，对于你们来说也方便管理和追溯，但是，客户很不喜欢要。可以随回收，定期到正常批次中，回收有单独批号体系，便于追溯；正常批次中回收最大添加量要进行工艺验证。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 28：我们是做原料药的， 相对湿度45-65%，是延续98版GMP的要求，现在想将湿度提高到70%，除了考虑产品特性，设备工作环境要求，还需要评估哪些方面？是否还要考虑湿度提高 对 微生物的影响？要怎么评估？

解答：

微生物影响是要考虑的，因为预评估无法准确预测，只能通过试错的方式，如果环境微生物合格，可以这么运行控制，但是从原因上考虑，是不是现有的控制手段无法控制湿度了?如果基于这个原因，应该优先考虑硬件升级改造，而不是改可接受标准。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 27：公司验证部门要求传感器类仪表必须进行回路计量，GMP有这方面规定吗，部分仪表不能现场计量。

解答：

通过风险评估确定哪些仪表是关键仪表，关键仪表需要环路校验.

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 26：按照失败模式效果分析矩阵，低风险是必须适当降至尽可能低，如果严重性为3，可能性及检测性均为1，该如何降低呢？（严重性很难降低）

解答：

企业应建立风险接受的标准，对于不能降低的风险，企业应评估此风险是否能被接受，如能接受，应建立控制措施。

理由：

采取的措施应于风险级别相适应。

参考：

N/A

Q 25：各位所在单位有没有关于设备日志的sop？

解答：

设备应建立单独的操作、清洁及维护SOP，SOP中应建立设备的使用日志，日志应包含使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

理由：

应建立设备的操作、清洁、维护的相关规定。

参考：

N/A

Q 24：研发的文件是怎么管理的呀！是不是也按GMP要求进行编写，审核，批准，复制分发回收呀！

解答：

研发企业应建立文件的管理流程，尤其是临床阶段的文件和数据管理应按照GMP的要求执行。

理由：

企业应建立质量管理体系，文件管理是质量管理体系的一部分。

参考：

N/A

Q 23：我们是无菌液体灌装，报警产生在正常生产过程需要手动干扰传递物品或理瓶期间，人员误操作动作幅度大或触碰探头等原因，导致的剔废应该是不能接受的吧，瓶子必须剔废？

解答：

液体灌装期间不应该频繁出现操作人员手动干扰的情况，人员手动干扰的操作应在SOP中进行规定。

理由：

人员手动干扰如操作不规范可能会对瓶子造成污染。

参考：

N/A

Q 22：计算包材的物料平衡 时，分母应该是理论数量还是实际领用的数量？物料平衡可以大于100%吗，什么情况下可以大于100%？

解答：

除标签外，其他包材的分母为领用量，物料平衡可以大于100%，如果供应商给你们的数量不足时会出现大于100%的情况，一般偏差不大。

理由：

包材的平衡应考虑领用量、使用量、报废量，所以肯定不是理论量。

参考：

N/A

Q 21：我们有条联动线是从洁净区穿到一般区的，打了15mk的四方块，洁净区对一般区有压差表，生产结束有个档板，这样还需要做验证或是采取别的措施吗？

解答：

不需要，只要房间洁净级别、温湿度和压差符合要求就行。

理由：

这种处理措施能保证产品内包房间的环境要求就行。

参考：

N/A

Q 20：企业名称变更，GMP证书需要进行变更吗？生产许可证与注册批件已经变更。

解答：

《药品生产质量管理规范认证管理办法》国食药监安（2011）365号，第六章《药品GMP证书》管理，第三十一条中明确规定：《药品GMP证书》载明的内容应与企业药品生产许可证明文件所载明相关内容相一致。

企业名称、生产地址名称变更但未发生实质性变化的，可以药品生产许可证明文件为凭证，企业无需申请《药品GMP证书》的变更。

理由：

N/A

参考：

《药品生产质量管理规范认证管理办法》国食药监安（2011）365号，第六章《药品GMP证书》管理，第三十一条

Q 19：直接口服的饮片生产，如三七粉，是否一定要用纯化水作为最后的工艺用水？

解答：

《药品生产质量管理规范（2010版）附录七：中药饮片》第二十八条规定：“中药饮片生产用水至少应为饮用水，企业定期监测生产用水的质量，饮用水每年至少一次送相关检测部门进行检测。”

理由：

法规没有要求必须使用纯化水，企业可以结合生产工艺过程以及产品的质量标准中对微生物负荷要求进行规定所使用生产用水的级别。

参考：

《药品生产质量管理规范（2010版）附录七：中药饮片》第二十八条

 Q 18：投料称量，精确度要求准确至所取重量的百分之一，对吗？接近药典“称取”是百分之一，生产要求千分之五有出处吗？

解答：

中国药典凡例中关于精确度规定：“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一。取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的土 10% 。这需要根据公司的称量描述进行确定。

理由：

生产过程的投料称量应结合公司对所投物料的工艺精度要求确定。所使用的称量器具精度应于工艺要求一致。

参考：

《中华人民共和国药典》（2015年版）

Q 17:B级区批生产记录在现场填写，其他辅助记录例如设备日志、环境清洁消毒记录等可以退出B级再写吗？这样可以少传进去好多记录。

解答：

GMP（2010版）规定记录应当及时填写，内容真实。所以说一个连续的生产步骤结束后就应该填写对应生产记录，记录不得提前或错后填写。应根据生产工艺和管理要求合理设计生产记录。

理由：

记录及时填写是为了确保数据的真实和准确。过后填写记录是凭借操作人员的记忆来完成记录的填写，可能会造成部分数据由于记录不清出现差错。

参考：

《药品生产质量管理规范》（2010版），第八章 文件管理，第一百五十九条

Q 16:我们是最终灭菌产品（115℃30min）,由于天气原因导致产品在灭菌阶段突然停电，十几分钟后来电了，又接着灭菌，按照灭菌流程完整走完，请问这样能算符合工艺要求吗？已经启动偏差流程，对可能影响产品的各项指标进行了跟踪，但这种不连续灭菌，算是符合115℃30min的灭菌工艺要求吗（灭菌电脑，显示总的灭菌时间为30min）。

解答：

需要按照公司《偏差管理》规程规定的流程进行根本原因调查和风险分析。分两种情况：

• 如果两次灭菌时间累积30分钟，那么产品达不到灭菌效果。总的灭菌时间不能代替连续灭菌时间。

• 如果停电后，重新启动灭菌。那么重点应评估增加了一次灭菌时间对产品质量的影响。产品质量其他的指标可以通过留样或加速实验跟踪一下。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 15:纠正与纠正措施有什么区别？以不合格品为例，有的认为纠正是为消除已发现的不合格采取的措施，而纠正措施是为消除已发现的不合格原因采取的措施，这是援引自ISO9000的定义。我认为在处理不合格品时，不论是不合格本身还是不合格的原因，都需要纠正，那么这个纠正的方法不就是纠正措施么！更何况貌似GMP的法规或指南中没有就纠正与纠正措施区别定吧？

解答：

“纠正”是针对不合格现象采取的措施；“纠正措施”是针对不合格原因采取的措施。有的时候纠正可连同纠正措施一起实施。有的时候一个不合格可以有若干个原因，那采取的纠正措施就应该针对若干原因分别制定。中国GMP（2010版）没有定义“纠正和纠正措施的区别”，目前的趋势是各国的制药行业法规在向ICH指南看齐，而ICH指南趋向于与ISO标准取得一致。所以制药企业在建立CAPA程序时，应明确定义本公司的术语标准及内容。

理由：

N/A

参考：

ISO9000《质量管理体系要求》2008版

Q14:验证有效期如果一年，一定要在有效期前完成报告的签批吗，是否有相关的法规规定？  

解答：

首先没有强制再验证要求，除了几个无菌相关的，如模拟灌装，灭菌工艺等，其次要保证所有的厂房设施设备，工艺，方法使用时经过验证且在验证状态内，如果你们公司规定了有效期，则说明过了有效期，就不是验证状态，因此，一定要在有效期前完成验证报告签批。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 13:原料药车间有多个共线品种，GMP再认证的时候可以只选择一个品种进行工艺验证和现场认证吗？

解答：

所有品种的工艺验证应按再验证周期执行。在现场认证过程中，应选择一个工艺时间最长，工艺条件最复杂，能包含所有工艺设备的品种进行动态生产，或者和药监部门进行沟通协商确定动态生产品种。

理由：

N/A

参考：

N/A

Q 12:仓库的账页上，辅料的数量精确到小数点后几位？如出现三位数怎么处理？

解答：

称量精度可以参考中国药典凡例中关于精确度的规定，公司内部根据工艺要求制定相应的称量程序，规定相应的称量精确度。

理由：

N/A

参考：

中国药典2015版，企业工艺规程规定

Q 11:QA人员在产品放行审核时发现称量记录异常，由QA人员启动偏差？还是CAPA ？

解答：

谁发现问题谁启动偏差。根据偏差的影响程度组织相关人员进行评估，并制定CAPA。

理由：

偏差发现人应详细记录偏差发现时偏差的详细情况，偏差发现时可能知道偏差发生的时间，也可能不知道。

参考：

N/A

Q 10:自查发现的缺陷按文件流程整改后形成报告，缺陷还需要走偏差么？有capa也需要？

解答：

自检检查的问题直接纳入CAPA系统管理，不需要再单独递交偏差报告。CAPA中包含缺陷来源，原因调查，风险分析，纠正预防制定，CAPA的追踪及关闭。

理由：

CAPA的来源于很多方面，自检问题就是其中的一个来源。自检系统中不需要再制定的单独评估表格，所有缺陷均可通过CAPA系统进行调查评估。

参考：

NMPA GMP 第252条

企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。

Q 9:描述如何评估培训效果的有效性?

解答：

企业可根据培训的目的制定培训效果标准。如：1、对学员的评估可制定考试合格分数（如：80分，达到80分认为培训合格）2、对培训课程的效果评估，可制定合格率评估效果（如：培训合格率95%，一次补考合格率100%）3、年度培训效果评估，可通过统计分析的方法制定合格标准，并分析评估是否达到

理由：

效果评估方式应在文件中进行规定，评估过程应形成记录。

参考：

N/A

Q 8:研发阶段的质量标准草案的起草审核批准是怎么管理的？

解答：

研发阶段应建立文件管理规程，明确各类文件起草、审核和批准的流程和人员（应由适当的人员签名并注明日期）。

理由：

不同阶段的企业均应有自己的文件管理规程，并建立文件的审批流程。

参考：

Q 7:启动偏差后启动风险评估？还是应该启动CAPA后启动风险评估呢？

解答：

风险评估和CAPA没有直接的先后关系。风险评估只是CAPA流程的一部分。偏差和CAPA的流程如何衔接，依据企业的管理规程会有不同。总的评估流程是一致的：偏差上报，根本原因调查，风险评估，制定纠正和预防措施。CAPA是一个完整的调查流程，至于是先启动风险评估还是先启动CAPA，要看你的偏差调查从哪一个阶段转入CAPA流程。

理由：

风险评估、CAPA、偏差没有明显的前后关系。偏差的识别，其实也是风险识别的和CAPA识别的过程。

参考：

N/A

Q 6:原料药厂或者制剂厂生产时，车间的中控反应液；制剂的总混，素片；都哪个部门取样的QC还是QA？哪个合理点？

解答：

企业可根据自身情况确定取样人员（QA或QC人员），取样人员职责应在文件中进行详细规定。且取样人员应经过培训和考核，并经过质量负责人授权。

理由：

取样人员为经过授权的质量管理人员（QA或QC）

参考：

N/A

Q 5:研发的变更需要分等级吗？如果分的话，以什么来分呢！也是以对产品质量的影响来分类吗？

解答：

研发阶段的变更应分阶段进行考虑，数据摸索阶段可通过变更控制数据变化的随意性，可不进行分级。如进入临床阶段，应考虑变更后产品质量对患者的影响，应按GMP要求对变更进行分级评估.

理由：

不同阶段的变更管理的重点是不一样的，依据产品的不同阶段来制定变更的控制流程.

参考：

N/A

Q4:中药饮片生产过程中，中药材和饮片诚成品有温湿度控制要求，那么中药材和饮片成品的不合格品是否需要同样的控制要求？

解答：

如果不合格产品还需要进行原因调查或取样检验，需要按规定控制存储条件；如果已经明确判定为不合格，需要销毁则不需要控制。

理由：

确定销毁的不合格品不需要控制温湿度，但需考虑其存放期间可能对其它物料的影响。

参考：

N/A

Q 3:车间产生偏差导致实验室检测不合格，实验室是否需要启动OOS？

解答：

这主要看偏差的发生在哪，如果是实验室进行检验，结果不合格，则启动OOS，进行调查，实验室及取样没有问题，则延伸至车间生产调查，有可能引发生产偏差。

如果是车间偏差造成的已知的不合格结果，不启动OOS也是合理的，车间发起偏差，要求实验室进行检验，检验结果也不合格，这时可以作为车间的偏差关闭的依据。实验室则无需开展OOS调查。车间偏差流程按照规定走好即可。SOP流程里明确此种流程即可。

理由：

是否启动OOS调查可基于实验室检验数据的目的。如检验结果用于得出具体的数值，则不需要进行调查，如检验结果用于判定产品是否合格，则应进行OOS调查。

参考：

N/A

Q2:质量控制区实验室与车间位于同一层，而且位于车间的楼下一层，这样做是否可行？

解答：

QC实验室的设置与车间是否在同一层没有关系，重点关注实验室与车间人物流、废物流和空调系统的控制方式，是否有污染、交叉污染和混淆差错的风险。

理由：

GMP控制的重点是防止差错、污染及交叉污染的风险

参考：

中国GMP（2010版）第六十三条　质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。所以设计是否合理还得依据实际的设计图纸进行综合评估.

Q 1:药品生产中文件长期保存，长期指多长时间，可以保存电子的吗，比如说扫描后保存？

解答：

应永久保存，目前没有法规明确说可以使用扫描件代替原始签批文件。

理由：

文件及记录用于追述当时的实际状态。

参考：

N/A